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新研究表明小分子化合物EIDD-1931可抑制包括鼠肝炎病毒和MERS-CoV在内的一系列冠状病毒

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2020-04-11
导读

         2002年出现的严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)和2012年出现的中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV)凸显了冠状病毒在人类中引发致命疾病的能力。MERS-CoV继续感染中东地区的人群。此外,另外四种人类冠状病毒---HCoV-229E,HCoV-NL63,HCoV-OC43和HCoV-HKU1---持续在全球传播并引起呼吸道疾病。

        2002年出现的严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)和2012年出现的中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV)凸显了冠状病毒在人类中引发致命疾病的能力。MERS-CoV继续感染中东地区的人群。此外,另外四种人类冠状病毒---HCoV-229E,HCoV-NL63,HCoV-OC43和HCoV-HKU1---持续在全球传播并引起呼吸道疾病。蝙蝠群体中持续流行的SARS样冠状病毒和MERS样冠状病毒能够在原代人气道细胞中高效复制,这进一步证实了冠状病毒在未来出现并引起严重疾病的潜力。

        尽管SARS-CoV和MERS-CoV疫情暴发已主要通过公共卫生措施得到控制,但是未来爆发疫情的可能性凸显了需要安全有效的疗法来对抗冠状病毒感染。当前没有批准的药物或疫苗用于治疗任何人类冠状病毒感染。之前用现有抗病毒药物治疗冠状病毒感染的努力最终并没有取得有益的临床结果。因此,当前的医疗护理标准大部分仍然是支持性的。

        人们正在研究几种直接作用抗病毒药物的靶标,以治疗冠状病毒感染。鉴于病毒复制复合物在基因组复制中起着至关重要的作用,因此批准用于治疗多种不同病毒感染的药物就是靶向这一靶标。许多批准的抗病毒药物被归类为核苷类似物,即模拟天然核苷以抑制病毒复制的化合物。核苷类似物的病毒抑制可以通过多种机制来完成。常见的作用机制包括通过病毒聚合酶掺入核苷类似物以诱导链合成过早终止,并通过诱变作用来诱导必要的遗传信息丢失。先前的一项研究已报道核苷类似物利巴韦林(ribavirin, RBV)和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)不能有效抑制冠状病毒,这一发现归因于这类病毒的3'-5'核糖核酸外切酶的校对能力。最近的报道表明加利德韦(galidesivir, 也称为BCX4430)和瑞德西韦(remdesivir, 也称为GS-5734)可以抑制野生型冠状病毒。虽然这些化合物已显示出抵抗冠状病毒的功效,但是正如在其他病毒感染中所证实的那样,可能需要同时施用多种化合物才能有效治疗冠状病毒感染并控制耐药性的产生。

        小分子胞苷类似物β-d-N4-羟胞苷(β-d-N4-Hydroxycytidine, NHC,也称为EIDD-1931,由美国埃默里大学药物开发研究所开发)最近已被证明可抑制多种病毒,包括基孔肯雅病毒、委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、丙型肝炎病毒(HCV)、诺如病毒、甲型流感病毒(IAV)、乙型流感病毒和埃博拉病毒。先前的报道显示了在治疗后病毒基因组中转换突变(transition mutation)的增加。人们还报道了EIDD-1931对人α冠状病毒HCoV-NL63和β冠状病毒SARS-CoV的抗病毒活性。迄今为止,科学家们尚未报道EIDD-1931抑制任何冠状病毒的作用机制,也未报道过冠状病毒对EIDD-1931的耐药性。

        在一项新的研究中,来自美国范德堡大学医学院、埃默里大学和北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员研究了EIDD-1931对两种不同的β冠状病毒---鼠肝炎病毒(MHV)和MERS-CoV---的抑制作用以及这两种冠状病毒对EIDD-1931的耐药性。相关研究结果近期发表在Journal of Virology期刊上,论文标题为“Small-Molecule Antiviral β-d-N4-Hydroxycytidine Inhibits a Proofreading-Intact Coronavirus with a High Genetic Barrier to Resistance”。

        他们发现EIDD-1931可强效抑制野生型鼠肝炎病毒(EC50=0.17 μM)和MERS-CoV(EC50 = 0.56 μM),而且它的细胞毒性很小。

        他们还证实鼠肝炎病毒的3'-5'核糖核酸外切酶的校对活性对EIDD-1931敏感性的影响有限,但可以测量到。

        EIDD-1931对野生型鼠肝炎病毒和缺乏3'-5'核糖核酸外切酶活性的鼠肝炎病毒的抑制是相类似的,这表明它能够逃避或克服3'-5'核糖核酸外切酶活性的能力。仅在感染早期添加时,EIDD-1931才能够抑制鼠肝炎病毒、降低病毒的特异性感染能力和增加在单次感染后存在的G:A和C:U转换突变的数量和比例。

        低水平的EIDD-1931耐药性难以实现,这与鼠肝炎病毒和MERS-CoV整个基因组中出现的多个转换突变有关。他们观察到EIDD-1931的抑制谱与以转换突变的积累为特征的诱变作用机制相一致,这表明耐药性的 遗传屏障很高。

        综上所述,这些结果指出了EIDD-1931抑制冠状病毒的病毒诱变机制,并且表明冠状病毒存在较高的EIDD-1931耐药性遗传障碍。这些数据支持了进一步开发EIDD-1931以用于治疗冠状病毒,并提出了EIDD-1931与冠状病毒复制复合物相互作用的一种新机制,这可能有助于阐明冠状病毒复制的关键方面。

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